El mundo de Yozakura Quartet en realidad no es uno, sino dos: uno de humanos y otro de youkai. A pesar de parecer mayormente humanos, los youkai pueden tener rasgos físicos parecidos a los de animales, junto con una serie de habilidades especiales. Normalmente, los youkai están confinados a su mundo, pero algunos han encontrado su camino al reino de la humanidad. Como símbolo de paz y un puente en

El mundo de Yozakura Quartet en realidad no es uno, sino dos: uno de humanos y otro de youkai. A pesar de parecer mayormente humanos, los youkai pueden tener rasgos físicos parecidos a los de animales, junto con una serie de habilidades especiales. Normalmente, los youkai están confinados a su mundo, pero algunos han encontrado su camino al reino de la humanidad. Como símbolo de paz y un puente entre los dos reinos, se construyó una ciudad dentro de la barrera protectora de siete árboles mágicos, también conocidos como los Siete Pilares. Esta ciudad, Sakurashin, es hogar tanto de humanos como de youkai, y la paz entre ellos es mantenida por la Oficina de Asesoría Vital Hizumi. El director de esta oficina es Akina Hiizumi, un adolescente con la habilidad familiar heredada de realizar "tuning", que puede enviar youkai dañinos de regreso a su mundo de forma permanente. Lo ayuda un grupo de chicas, incluyendo a la alcaldesa youkai de 16 años del pueblo, Hime Yarizakura, la locutora y telépata residente del pueblo, Ao Nanami, y Kotoha Isone, una medio-youkai que puede invocar objetos simplemente diciendo el nombre del objeto. A medida que nuevos residentes llegan y comienzan a suceder eventos misteriosos, este cuarteto de protectores y sus amigos más cercanos deben continuar protegiendo la ciudad de Sakurashin y mantener el frágil equilibrio de paz entre humanos y youkai.